סיכום כנס EASL Liver Cancer Summit 2023

ד"ר גדי לאלזר, מנהל יחידת הכבד, המרכז הרפואי שערי צדק

האיגוד האירופאי לחקר הכבד (ה-EASL), מקיים מדי שנה כנס בנושא סרטן כבד. השנה הכנס התקיים בפורטוגל וכלל מעל 600 מומחים מרחבי העולם. הכנס דן ב-HCC וכן בגידולי כבד נוספים כגון Cholangiocarcinoma וגידולי כבד נדירים. בסיכום זה אתמקד במספר נושאים הנוגעים לטיפול ב-HCC.

 

בדיקות סקר ל-HCC

כיום, מומלץ לבצע בדיקות סקר לאוכלוסיות בסיכון מוגבר ל-HCC באמצעות סונר של הכבד ומדידת רמות חלבון עוברי (alpha-feto-protein) בדם. אולם, מטה-אנאליזה שבוצעה ב-2018  הראתה שלסונר רגישות של 47% בלבד בזיהוי HCC בשלב המוקדם (Early stage HCC)1, בנוסף לכך, חלבון עוברי מוגבר ב 60% מהמטופלים בלבד. בדיקת CT רגישה הרבה יותר (~80%) אך חושפת את המטופלים למנות חוזרות של קרינה. במחקר שבוצע בקוריאה הדרומית, MRI היה רגיש יותר בזיהוי HCC יחסית לבדיקת סונר (86% לעומת 28%) מבלי להגדיל את ה- false positive rate2. מחקרים על אוכלוסיות במערב ובמזרח הדגימו שכאשר הסיכון ל-HCC  גבוה מ-3% ה-MRI הופך למשתלם. קיימת אפשרות לבצע בדיקת MRI מקוצרת (abbreviated = aMRI) שתארך כ-10 דקות בלבד3, בדיקה זו גם מועדפת על המטופלים וקיימים מספר מחקרים פרוספרקטיביים הבודקים אותה כשיטת סקר. קיימים מרקרים רבים בדם הנבחנים לסקר של HCC, אך מרביתם כולל AFP-L3 ו-DCP (שהם חלק מה-GALAD Score) וכן Cell-free DNA טרם הוכחו כיעילים ולא נכללים בהנחיות של האיגודים.

 

טיפול סיסטמי ל-HCC

הקו הראשון של טיפול סיסטמי ב-HCC הוא משלב של atezolizumab+bevacizumab המבוסס על תוצאות מחקר ה-IMbrave150. המחקר הראה הישרדות חציונית של 19.2חודשים למשלב, מול 13.4 ל-sorafenib, ו-30% תגובה (ORR) למשלב. אפשרות נוספת היא טיפול במשלב tremilimumab+durvalumab, המבוסס על תוצאות מחקר ה-Himalaya בו הודגמה הישרדות חציונית של 16.4 חודש למשלב, מול 13.8 ל-sorafenib, עם20% תגובה (ORR) למשלב. למרות שישנם ביו-מרקרים ומודלים המנבאים בצורה טובה את התגובה לאימונותרפיה, לדוגמה ה-CRAFITY score המשלב AFP ו-CRP, אין כיום מודל מקובל, ופקטורים קליניים הם אלו שמשפיעים על בחירת טיפול הקו הראשון. לדוגמה, במטופלים בסיכון לדימום מדליות בושט, קיימת העדפה ל-tremilimumab+durvalumab, ובאלה עם התווית נגד לאימונותרפיה (כגון מחלה אוטואימונית, קיימת העדפה ל-Tyrosine Kinase Inhibitors כטיפול קו ראשון). קיים דיון מתמשך לגבי חשיבות האטיולוגיה של מחלת הכבד על יעילות הטיפול האימונותרפי, ומספר אנליזות post-hoc ומחקרים פרה-קליניים, תמכו בסברה שיעילותו נמוכה יותר באטיולוגיות לא ויראליות ובייחוד בכבד שומני. אנליזה חדשה של המידע ממחקר ה-IMbrave150 מראה שהאטיולוגיה של מחלת הכבד אינה משפיעה על יעילות הטיפול4, ונראה שיש לבחון את הנושא בצורה פרוספקטיבית. במהלך הטיפול הסיסטמי, ישנם מספר מצבים בהם עולה השאלה של החלפת טיפול כגון: התקדמות רדיולוגית, התקדמות סימפטומטית, ותופעת לוואי משמעותית לטיפול. כאשר שוקלים הפסקת טיפול יש להביא בחשבון מה האלטרנטיבה וכן האם קיימים נתונים התומכים בהפסקת טיפול במתאר הרלוונטי. ברוח זו, התקדמות רדיולוגית אינה בהכרח מחייבת הפסקת טיפול, וההחלטה מושפעת מדגם ההתקדמות. במחלה אגרסיבית עם התקדמות רדיולוגית חוץ כבדית, הנטייה היא להחליף את הטיפול. לעומת זאת במחלה אינדולנטית, באירוע ראשון של התקדמות רדיולוגית תוך כבדית, הנטייה היא להמשיך את הטיפול על מנת לעכב את קצב ההתקדמות5.

 

מקומו של ה-downstaging בהשתלת כבד ל HCC

במשך שנים המגמה בהשתלות כבד ל-HCC הייתה הרחבה מתמדת של הקריטריונים להשתלה תוך שמירה על הישרדות סבירה לטווח ארוך. הקריטריונים התבססו בתחילה על מורפולוגיית הגידול (מספר וגודל מקסימלי), ובהמשך על מודלים המשלבים מורפולוגיה וביו-מרקרים כגון AFP. Network meta-analysis שבוצע לאחרונה מצא שהשיטה המדויקת ביותר לניבוי חזרת הגידול אחרי השתלה הינה Metroticket 2.0, המשלבת מורפולוגיה ו-AFP6,7. בשנים האחרונות מתחזקת המגמה של שימוש בתגובה ל-downstaging כקריטריון להשתלה. מחברי ה-Milan criteria, הראו במחקר פרוספקטיבי רנדומלי שהשתלת כבד אחרי downstaging מוצלח מקנה למטופלים יתרון הישרדות משמעותי8. Downstaging יעיל מתבטא בהקטנת עומס הגידול הויאבילי, ונמדד על ידי שילוב הדמיה סטנדרטית ומטבולית, וביו-מרקרים (כגון AFP).  בארה״ב המועמדות ל-downstaging לפני השתלת כבד נקבעת על פי קריטריוני ה UNOS-DS, שהם קריטריונים מורפולוגיים. הקבוצה ממילאנו פרסמה מודל המשלב את ה-Milan criteria, Metroticket2.0 ורמות AFP, על מנת להגדיר מי המועמדים הנכונים ל-downstaging ומה היא תגובה מספקת עבור השתלת כבד9. ב-intermediate and advanced HCC על פי סכמת ה-BCLC, ל-downstaging תפקיד מרכזי בהרחבת ההתוויה לכירורגיה בכלל והשתלת כבד בפרט. ניתן להשיג downstaging על ידי טיפול סיסטמי, טיפול מקומי (locoregional) או שילוב ביניהם שעשוי להגביר את התגובה לאימונותרפיה10,11, ומספר שילובים נבדקים כעת במחקרים פרוספקטיביים.

 

טיפול משלים (adjuvant) ב-HCC עם סיכון גבוה לחזרה אחרי כריתת כבד או אבלציה

בכנס הוצגו התוצאות הראשוניות של מחקר ה-IMBrave050 בו הושווה טיפול עם atezolizumab+bevacizumab, למעקב פעיל, בחולים עם HCC וסיכון מוגבר לחזרת המחלה אחרי כריתת כבד או אבלציה. הסיכוי להישנות HCC אחרי כריתה או אבלציה הוא כ-60% ל-5 שנים, ועשוי להיות גבוה אף יותר בחולים עם גורמי סיכון כגון: גודל >5 ס״מ, מספר גידולים (≥4), גידול בעל דרגת התמיינות נמוכה, או חדירה לכלי דם. המחקר כלל חולים בדרגת תפקוד כבדי Child pugh A, דרגה תפקודית ECOG 0-1, ולפחות גורם סיכון אחד לחזרת המחלה. 80% מהמטופלים היו אסיאתיים וב>60% CHB היה הגורם למחלת הכבד. קבוצת הטיפול קיבלו 12 חודשים של atezolizumab+bevacizumab, תוך 3 חודשים ממועד הניתוח או אבלציה. במועד ה-interim analysis הראשון, ה-recurrence free survival (RFS) אחרי 12 חודשים היה 78% בקבוצת הטיפול לעומת 65% בקבוצת המעקב (HR 0.72, p=0.012), המשקף ירידה של 33% בסיכוי להישנות בקבוצת הטיפול (HR 0.67, p=0.003). הטיפול היה יעיל ללא קשר לאטיולוגיה של מחלת הכבד. לא היה הבדל מובהק בהישרדות (OS) והחוקרים הדגישו שדרוש מעקב ארוך יותר על מנת להעריך זאת . תופעות הלוואי שהיו שכיחות יותר בקבוצת הטיפול כללו: יל״ד, חלבון בשתן ושינויים ברמות הטסיות ואנזימי הכבד בבדיקות הדם. ה-IMbrave050 הינו המחקר הראשון המראה תוצאה חיובית מובהקת של טיפול משלים על RFS, בחולים אחרי כריתה או אבלציה ל HCC עם סיכון גבוה להישנות, ועשוי בעתיד להשפיע על הטיפול בחולים הללו.
  1. Surveillance Imaging and Alpha Fetoprotein for Early Detection of Hepatocellular Carcinoma in Patients with Cirrhosis: A Meta-analysis.
    Tzartzeva K, Obi J, Rich NE, Parikh ND, Marrero JA, Yopp A, Waljee AK, Singal AG. Gastroenterology 2018 May;154(6):1706-1718.e1.  doi: 10.1053/j.gastro.2018.01.064
  2. MRI With Liver-Specific Contrast for Surveillance of Patients With Cirrhosis at High Risk of Hepatocellular Carcinoma.
    Kim SY, An J, Lim YS, Han S, Lee JY, Byun JH, Won HJ, Lee SL, Lee HC, Lee SY
    Jama Oncology, 2017, Apr 1; 3(4):456-463. doi: 10.1001/jamaoncol.2016.3147
  3. Abbreviated MRI for hepatocellular carcinoma screening: A systematic review and meta-analysis.
    Gupta P, Soundararajan P, Patel A, Kumar P, Sharma V, Kalra N.
    J Hepatol, 2021 July;75(1):108-119. doi: 10.1016/j.jhep.2021.01.041
  4. Disease Etiology and Outcomes After Atezolizumab Plus Bevacizumab in Hepatocellular Carcinoma: Post-Hoc Analysis of IMbrave150.
    Espinoza M, Muquith M, Lim M, Singal AG, Hsiehchen D
    Gastroenterology 2023, July;165(1):286-288.e4. doi: 10.1053/j.gastro.2023.02.042
  5. Progression patterns and therapeutic sequencing following immune checkpoint inhibition for hepatocellular carcinoma: An international observational study.
    Talbot T, D'Alessio A, Pinter M, Balcar L, Scheiner B, Marron TU, Jun T, Dharmapuri S, Ang C, Saeed A, Hildebrand H, Muzaffar M, Fulgenzi CAM, Amara S, Naqash AR, Gampa A Pillai A, Wang Y, Khan U, Lee PC, Huang YH, Bengsch B, Bettinger D, Mohamed YI, Kaseb A, Pressiani T, Personeni N, Rimassa L, Nishida N, Kudo M, Weinmann A, Galle PR, Muhammed A, Cortellini A, Vogel A, Pinato DJ.
    Liver Int, 2023 Mar;43(3):695-707. doi: 10.1111/liv.15502.Epub 2023 Jan 13
  6. www.hcc-olt-metroticket.org
  7. Metroticket 2.0 model for analysis of competing risks of death after liver transplantation for hepatocellular carcinoma.
    Mazzaferro V, Sposito C, Zhou J, Pinna AD, De Carlis L, Fan J, Cescon M, Di Sandro S, Yi-Feng H, Lauterio A, Bongini  M, Cucchetti, A.
    Gastroenterology, 2018 Jan;154(1):128-139.  doi: 10.1053/j.gastro.2017.09.025.
  8. Liver transplantation in hepatocellular carcinoma after tumour downstaging (XXL): a randomized, controlled, phase 2b/3 trial.
    Mazzaferro V, Citterio D, Bhoori S, Bongini M, Miceli R, De Carlis  L, Colledan M, Salizzoni M, Romagnoli R, Antonelli B, Vivarelli M, Tisone G, Rossi M, Gruttadauria S, Di Sandro S, De Carlis R, Grazia Lucà M, De Giorgio M, Mirabella S, Belli L, Fagiuoli S, Martini S, Iavarone M, Baroni GS, Angelico A, Corradini SG, Volpes R, Mariani L, Regalia E, Flores M, Busset MDD, Sposito C.
    Lancet Oncol. 2020 Jul;21(7):947-956.  doi: 10.1016/S1470-2045(20)30224-2.
  9. Patient Selection for Downstaging of Hepatocellular Carcinoma Prior to Liver Transplantation—Adjusting the Odds?
    Seehofer D, Petrowsky H, Schneeberger S, Vibert E, Ricke J, Sapisochin G, Nault C, Berg T
    Transpl Int. 2022 Apr 21;35:10333.  doi: 10.3389/ti.2022.10333.
  10. Tremelimumab in combination with ablation in patients with advanced hepatocellular carcinoma.
    Duffy AG, Ulahannan SV, Markorova-Rusher O, Rahma O, Wedemeyer H, Pratt D, Davis JL, Hughes MS, Heller T, ElGindi M, Uppala A, Korangy F, Kleiner DE, Figg WD, Venzon D, Steinberg SM, Venkatesan AM, Krishnasamy V, Abi-Jaoudeh N, Levy E, Wood BJ, Greten TF
    J Hepatol, 2017 Mar;66(3):545-551. doi: 10.1016/j.jhep.2016.10.029.
  11. Y90-radioembolisation in hepatocellular carcinoma induces immune responses calling for early treatment with multiple checkpoint blockers.
    Rivoltini L, Bhoori S, Camisaschi C, Bergamaschi L, Lalli L, Frati P, Citterio D, Castelli C, Mazzaferro V.
    Gut. 2023 Feb;72(2):406-407.  doi: 10.1136/gutjnl-2021-326869.

המידע המוצג מוגש לשירותכם כעדכון מדעי ואולם אין בו בכדי לעודד או להשפיע על שימוש בתכשיר כלשהו ו/או שלא בהתאם לתנאי רישומו. כמו כן, ייתכן שהמאמר כולל מידע בנוגע לתכשירים שאינם רשומים בישראל ו/או להתוויות שאינן מאושרות לתכשירים שיוצגו. למידע הקובע בקשר לתכשיר כזה או אחר יש לפנות לעלון לרופא המאושר על ידי משרד הבריאות אותו ניתן למצוא באתר https://israeldrugs.health.gov.il/#!/byDrug
You are about to leave Roche4Med website. Links to external web pages are offered for your convenience. Roche Pharmaceuticals (Israel) Ltd. is not responsible for the content displayed on those pages.